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关于痛风和高尿酸血症的新思维
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1997年毕业于河北武警医大,从事妇产科专业20余年,在妇科方面均有丰富的临床经验。擅长处理各种妇科的常见病。
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1993年毕业于大连医学院,曾在盘锦妇婴医院担任妇科主任多年,具有扎实的医学理论知识和丰富的临床诊治经验。曾多次前往北京妇产医院等进修学习,对妇产科常见病和疑难疾病诊治具有丰富临床经验。
风湿专家:鲍洪雅
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关于痛风和高尿酸血症的新思维

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  痛风是一个古老的疾病,在与之斗争的漫长岁月中,人们积累了丰富的经验,对它有了深刻的了 解,特别是近十几年各国相继制定了诊治指南,有关认识似乎已臻完美,但事实远非如此,我们对它的认识仍处在“发现问题一解决问题”的无限循环之中。

  特别是近年来,随着临床知识的积累和影像技术的应用,一些新的问题浮出水面,其中有些问题直接对已有的概念提出了挑战。

  现将这些问题简述如下。关于高尿酸血症的定义尽管高尿酸血症在痛风的病理生理中很重要, 但对高尿酸血症的定义似乎尚无共识。

目前的定义有2种:高尿酸血症的统计学定义和理化定义。 高尿酸血症的统计定义:血清尿酸浓度在人群中呈正态分布

  {1},超过互+压定义为高尿酸血症。这个定义被大多数实验室所使用。根据该定义,血尿酸正常值在不同人群、不同性别、不同种族和不同时代都有很大差别。比如男性比女性高;女性正常值在绝经后增加;老年人比青年人高;在新西兰,毛利人的平均血尿酸水平比欧裔入高。高尿酸血症的理化定义:出现痛风的前提是尿酸盐形成结晶,所以根据尿酸盐的饱和点制定物理化学 定义似乎是合乎逻辑的。在37℃,使试管中钠含量 与间质液中相同时,尿酸钠溶解度极限是64 mg/L (本文按1 mg/I;6斗mol/L进行换算),再考虑血浆蛋 白结合的尿酸量,教科书中通常界定高尿酸血症为 尿酸水平68 m∥L或70 mg/L,尽管通常测定血清而 不是血浆的尿酸值。这个定义也有它的局限性,饱和 点随温度和局部环境不同可能有改变。尿酸的溶解 度随温度降低而降低,这也许是痛风主要影响关节 远端的原因:在35℃(大拇指的估计温度)尿酸在溶 液中的溶解极限为60 mg/L。最重要的是,晶体不在 溶液中沉积,雨在组织中,特别是在软骨表面,软骨 成分可能会干扰结晶过程。最近,有研究观察到晶体 有序地沿软骨的胶原纤维排列,提出暴露的和(改变的纤维可以在尿酸钠结晶中起作用

  {2}。尿酸钠结晶过程复杂,至今尚未完全了解。因此,从物理化学 角度界定高尿酸血症也未必精准,因为关节组织中 尿酸钠的饱和点并不知道。 一个近期的研究13】利用我国台湾全民健康保险 数据库的资料对60 181名男性和72 375名女性 平均随访了7.31年,这些人在基线时无痛风症状。 结果显示,在超过65岁的男性中,基线血尿酸低于56 mg/L时,年痛风发病率为0.70%伊0.77%。,基线血 尿酸56~60 mg/L和61~70 mg/L,痛风发生率分别为1.02%。和2.10%俨3.39%o。这似乎显示,尿酸水平长期高于60 mg/L足以增加痛风的风险。这与以往的报 告是一致的,以往的报告说5%~10%老年痛风患者 最高血尿酸在60~70 mg/L14j。痛风风险由高尿酸血症 的水平和病程确定,考虑到人的平均寿命在增加,把 高尿酸血症阈值设置为60 mg/L似乎是可行的。把正常值设定为降尿酸治疗的目标值【s1有很大好处它可能提高降尿酸治疗依从性和效果,因为患者经常 不理解为什么必须把血尿酸水平降低到实验室报告 的正常值范围以下。2对痛风分期的新认识 根据自然病程,既往把高尿酸血症和痛风之间 的关系描述为3个连续阶段:无症状高尿酸血症、间 歇性痛风和慢性痛风ItI。 最近的几项研究报道在长期无症状高尿酸血症患者的关节和肌腱中,超声检查可在30%~50%的患 者中发现尿酸盐沉积。有趣的是,超声发现早期临床 痛风患者(1次或2次痛风发作)尿酸沉积的比例与 那些无症状高尿酸血症患者相似[61,表明该测定方法 对小的尿酸沉积敏感性低,而对慢性痛风大的尿酸 沉积敏感性高川。因此85%~90%无症状高尿酸血症 患者可能已有尿酸晶体沉积。同样,关节镜检查在一 些没有痛风病史患者的软骨表面观察到大量尿酸晶 体㈣。Sun等i91)羽双能CT对80例痛风发作期的患者 及22例无症状高尿酸血症患者进行了检查。结果发 现80例急性痛风患者79例有尿酸盐沉积,22例无症状高尿酸血症患者19例有尿酸盐沉积,其敏感性 与Choi等【10】报道的类似。 鉴于上述事实,一个新的分期建议分为4期[111, 即高尿酸血症,无尿酸盐晶体沉积;有尿酸盐晶体沉 积,但无痛风的临床症状;间歇性痛风;慢性痛风。这 个新的分类意味着尿酸晶体沉积出现在痛风发作之 前,痛风是动员先前沉积的晶体而触发的,这与过去 的经典理论完全相反,过去认为尿酸晶体是在关节 中急性形成的。尿酸晶体的动力学研究表明晶体生 长十分缓慢。临床上看到:①在短期降尿酸治疗后, 不再出现药物诱导性痛风;②Lesh—Nyhan综合征患 者尽管出生时就有很高的血尿酸水平,但在童年或 青春期前不会出现痛风【1】。③肿瘤化疗和肾功能衰竭 早期的患者可以有很高的血尿酸水平,但鲜有痛风 发作。这些事实说明,在痛风出现前,有一个很长的 高尿酸血症期,支持晶体形成需要一个很长时期的 学说。 观察痛风的诱发因素也支持结晶预先形成这一 假说。众所周知降尿酸治疗、急性感染、手术可降低 血尿酸,触发尿酸盐晶体部分溶解脱落而引发痛风。 其他触发因素,如饮酒或富嘌呤膳食因为增加尿酸 水平,可以看作是支持急性结晶理论的,但有人提出 它们引发急性痛风不是因为它们引起急性尿酸结 晶,而是由于富含嘌呤的食物可能含有丰富的脂肪 酸,体外试验已证明脂肪酸可增强尿酸盐晶体的促 炎特性【12J,是饱餐后急性痛风发作的诱发剂【13】。 修改后的分期系统很清晰地把痛风定位为一种 尿酸盐晶体沉积的慢性病,而不仅是一个反复发作 的疾病。并强调为使尿酸盐晶体溶解和治愈痛风,针 对疾病的基本原因进行治疗是很重要的。加上越来 越的研究认为高尿酸血症与高血压、心血管疾病、糖 尿病和代谢综合征不无关系,目前降尿酸治疗的指 征包括痛风反复发作,肉眼可见痛风石,关节损害或 肾痛风石[53是否需要修正是一个值得考虑的问题。3痛风复发的预防 用降尿酸药物治疗初始,诱发痛风急性发作是 一种常见的不良反应【14]。为了防止痛风复发,EULAR 和ACRt5阃建议启动降尿酸治疗时应使用预防性抗 炎药物,甚至有人建议降尿酸治疗前1~2周就开始 低剂量秋水仙碱治疗[141,有作者明确表示,除非使用 降尿酸药物,否则不推荐预防性治疗flq。而ACR指 南则建议117],如果事先已用抗炎治疗,在痛风发作期 间可以开始降尿酸治疗(证据C)。据说许多全科医生认为这样做能增加患者依从性,因为4周后一 切恢复正常,许多患者不会再来。还有一个研究也 为这个建议提供了支持。在该研究中,57例急性痛 风发作在7 d内的患者被随机分配接受别嘌呤醇300 mg/d组和安慰剂组。除此之外,前10 d所有 患者均接受吲哚美辛50 mg,每日3次;秋水仙碱0.6 mg每日2次。从第11天开始,所有患者均接受 别嘌呤醇300 mg/d,停用吲哚美辛,秋水仙碱维持不 变,连续30 d。痛风复发率在别嘌呤醇组为26例中2例(7.7%),分别出现在第8,30天,安慰剂组25例 中3例(12.0%),分别出现在第16,20,30天,2组相 比差异无统计学意义(降0.61)【181。然而,该试验样本 小,最后只有51例,说服力不强。Bardin和Richette [191对这个建议很惊奇,他们认为这样做就无法更好 地估测基线尿酸水平值,因为在痛风发作期间尿酸 水平常常是降低的,他们也担心这样做可能引发严 重的多关节炎。本人同意这个观点,高尿酸血症本身 不是一个急症,没必要冒痛风复发的风险匆匆用药, 患者的依从性要靠给患者提供足够的信息,充分说 明来解决。但如果患者处于慢性痛风期,大部分时间处于疼痛状态,则可考虑该建议。 至于推荐的预防持续时间也不尽一致。ACR指 南推荐大多数情况下预防6个月;或如患者没有肉 眼可见的痛风石,尿酸水平达标后再维持3个月;或 尿酸水平达标,体检发现的结石消散后再维持6个 月【15】。也有人建议秋水仙碱治疗持续6个月,或者直至肉眼可见的痛风石消散【14】。还有人建议低剂量秋 水仙碱预防直到尿酸水平稳定在或低于目标值(包 括有痛风结石者)刚,还有的建议预防通常持续到血 清尿酸值维持在正常范围内,并且在3-6个月内无 急性痛风发作【1q。 这里有一个可执行性和必要性的问题。很难想 象患者能坚持用秋水仙碱或消炎止痛药预防3-6个 月甚至长达几年。经济损失暂且不说,长期服用秋水 仙碱或消炎止痛药会引起药物不良反应,尤其是老 年人或肝功能、肾功能不全者。 再谈必要性。众所周知,刚开始使用降尿酸药物 时,血清和滑液中尿酸盐水平急剧降低会引起痛风 发作【21.221。事实上,降尿酸作用越强,出现急性痛风的 可能越大[161,例如,在用Pegloticase治疗的前几个月,80%患者出现急性痛风[231。与之相反,大多数人认 为,降尿酸治疗初始剂量低,缓慢增加剂量是复发预 防的一个组成部分,支持“低剂量开始,缓慢加量的” 策略㈣。在对患者进行教育后,降尿酸药物缓慢加 量,很多患者选择不用预防性抗炎药,也没有遭遇更 多的复发125I。 笔者的做法是,在降尿酸治疗时对患者进行充 分说明,以低量开始,比如苯溴马隆12.5~25 mg/d或 别嘌醇50 mg/d,直至使血尿酸值达标。不用预防痛 风复发的药物,但让患者持药备用。嘱患者如遇痛风 发作,则按急性痛风尽早治疗。近一两年一直如此处 理,尚未有回馈痛风复发者。说明缓慢增加药物剂量是降低尿酸过程中减少发作风险的关键。然而,由于 缺乏对照组,进一步的评估是十分必要的。

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